מאת ד”ר נעה רפפורט מעמותת סיינס אברוד בשיתוף עמותת מדע גדול, בקטנה.
לחיידקי המעיים שלנו תפקיד חשוב בהתפתחות ותפקוד מערכות החיסון והעיכול שלנו, אך יש להם גם חלק במחלות שונות. עם זאת, עדיין אין הגדרה למה נחשב הרכב “בריא”, והאם כזה הרכב אפילו קיים. במאמר שפורסם לאחרונה בכתב העת Nature Biotech מצא צוות המחקר בהובלה משותפת של ד”ר נועה רפפורט וד”ר תומס ווילמנסקי מהמכון לחקר מערכות ביולוגיות בסיאטל, כי קבוצה קטנה של חומרים בדם המיוצרים בתהליך חילוף החומרים בגוף משקפים את הרכב החיידקים במעי [1]. גילוי זה עשוי לעזור בפיתוח בדיקות דם לניטור הרכב המיקרוביום ולאיתור מצבי מחלה הפוגעים במגוון החיידקים שבו.
אנו חולקים מערכת יחסים מורכבת עם המיקרוביום (כלל החיידקים ושאר המיקרואורגניזמים) במעיים שלנו. מורכבת עד כדי כך, שיש כאלה הרואים במיקרוביום איבר נוסף בגוף. חיידקי המעיים, בין השאר, עוזרים לנו לעכל ולספוג מרכיבי מזון שאחרת לא היו זמינים לנו, וכן תומכים בהתפתחותה ותפקודה של מערכת החיסון שלנו [2, 3]. למרות התקדמות נרחבת לאחרונה באפיון וחקר המיקרוביום במעיים, עדיין לא יודעים לקבוע מה מרכיב אוכלוסיה “בריאה” של אורגניזמים. אתגר מרכזי המקשה על משימה זו היא העובדה שבאיזורים גיאוגרפיים שונים אנשים חשופים לסביבות שונות ואוכלים מאכלים שונים, מה שמוביל להרכבים שונים לחלוטין של חיידקים מבחינת סוגיהם וכמותם ומקשה על ישום תוצאות של מחקרים מקבוצת נבדקים אחת לשניה [4].
אחד המדדים השימושיים והעקביים באפיון אוכלוסיית חיידקי המעי הוא גיוון החיידקים במעי (diversity). ישנם מספר מדדי גיוון, אשר לוקחים בחשבון את מספר הסוגים השונים של החיידקים, וכן את כמותם. באופן כללי – אוכלוסיית מעי מגוונת יותר, המכילה סוגים רבים יותר של חיידקים, נחשבת בריאה יותר, בעוד שנוכחות אוכלוסיית חיידקים מצומצמת נמצאה קשורה למגוון מצבי מחלה, כמו מחלת קרוהן וסוכרת [5,6].
הדם שלנו מכיל אלפי מולקולות קטנות (מטבוליטים) שמשתתפות בחילוף החומרים בגוף. חלקן מגיעות ישירות מהתזונה שלנו, וחלקן נוצרות בשיתוף החיידקים במעי. החיידקים משתמשים במזון שלנו כמצע הגידול שלהם, ולאחר שהם מעבדים ומפיקים ממנו את החומרים שדרושים להם, הם משחררים את התוצרים והתוצרים נספגים לדם. התפתחויות טכנולוגיות מתקדמות מאפשרות כעת, בעלות יחסית נמוכה, למדוד את כמותם של המטבוליטים תוך שימוש בטיפת דם אחת.
ההשערה שעמדה בבסיס עבודת המחקר היתה, שהמטבוליטים שבדם יוכלו לשקף את הרכב אוכלוסיית החיידקים במעי שלנו. כמו כן, שיערו החוקרים שלמרות שסוגי החיידקים הספציפיים יכולים להיות שונים באנשים מסביבה, דיאטה, ואזורים שונים, ההשפעה שלהם על חילוף החומרים שלנו במצב “בריא” או תחת מצבי מחלה יכולה להיות דומה.
כדי לבחון את ההשערה, השתמשו החוקרים באלגוריתמים של למידה חישובית (machine learning). המחשב קיבל מידע על הרכב חיידקי המעי של כ-400 איש, עבורם נמדדו גם ערכי המטבוליטים בדם. המחשב “למד” אילו מטבוליטים יכולים לחזות את מדד הגיוון באוכלוסיית המעי. לאחר מכן, התחזיות נבדקו בקבוצה נפרדת של משתתפים, שלא השתתפה בתהליך הלמידה הממוחשבת. להפתעת החוקרים, לא רק שתחזית של גיוון אוכלוסיית המעיים בשימוש במטבוליטים שבדם היתה אפשרית, תחזית זו נשענה על קבוצה מצומצמת של 40 מטבוליטים בלבד מתוך מעל 650 שנמדדו (נכנה אותה ‘חתימה מטבולית’). החתימה המטבולית ידעה לשקף את הגיוון באוכלוסיית המעי גם תחת מצבים שהשפיעו דרמטית על אוכלוסיית המעי, כמו נטילת אנטיביוטיקה, או באנשים שהיו להם מחלות מעי. הקשר ההדוק בין החתימה המטבולית למעי הופר רק במצב של השמנה קיצונית (BMI>35). עובדה זו מרמזת על ההיקף הנרחב של ההפרעה המטבולית במצב זה. בנוסף, חתימה מצומצמת של 11 מטבוליטים בלבד, אפשרה לזהות בדיוק רב יחסית אנשים שאוכלוסיית המעיים שלהם בעלת גיוון נמוך באופן יחסי לשאר, מה שכאמור ידוע שקשור למגוון מצבי מחלה [5,6].
למחקר תוצאה מפתיעה נוספת. כשיישמו החוקרים את אותה אסטרטגיה וניסו לחזות את הרכב חיידקי המעי מטווח רחב של בדיקות דם, או מסקירה של החלבונים בדם, לא נמצאו חתימות מוצלחות. כלומר, בדיקות הדם הקיימות כיום, בהן רופאים משתמשים כדי לנטר את מצב בריאותנו, יכולות לתת לנו ולהם אינפורמציה מוגבלת בלבד לגבי בריאות חיידקי המעי שלנו, שמעורבותם בבריאותנו מתגלה כמשמעותית במחקרים עדכניים.
הרבה מהמטבוליטים שהרכיבו את החתימה המטבולית שסייעה בחיזוי המגוון במעי, היו כאלה שמעורבות חיידקי המעי ביצורם ידועה. כשבחנו את התוצאה, הבחינו החוקרים בעובדה שחלק מהמטבוליטים שהרכיבו את החתימה שנמצאה היו קשורים להשלכות בריאותיות שליליות כמו כשל כלייתי או מחלת לב. תוצאה זו מצביעה על כך שאוכלוסיית חיידקי מעי כמה שיותר מגוונת אינה בהכרח בריאה יותר, כפי שנהגו לחשוב, אלא שעשוי להיות טווח מיטבי למגוון החיידקים מבחינת השפעתה הבריאותית – שאינו גבוה מדי ואינו נמוך מדי.
דוגמה להשלכה ישומית חשובה של העבודה היא אבחון מוקדם של זיהום עמיד לאנטיביוטיקה של חיידקי Clostridium difficile, זיהום קשה במעיים שאחראי לכ-15,000 מקרי מוות בשנה בארה”ב [7]. סיבוך זה של המחלה (עמידות לאנטיביוטיקה) מאופיין בגיוון נמוך מידי של אוכלוסיית חיידקי המעי, לרוב כתוצאה של נטילת תרופות אנטיביוטיות שפוגעות במרבית חיידקי המעי. בדיקת דם מהימנה שתוכל לאבחן פגיעה באוכלוסיית המעי תאפשר לנקוט בטיפולים יעילים יותר למקרה זה. טיפולים אלה כוללים למשל השתלת צואה כקו טיפול ראשוני, מה שיחסוך מהחולים כישלונות חוזרים של טיפול אנטיביוטי.
עבודה נוספת דרושה כדי לחשוף את היחסים המורכבים בין הפיזיולוגיה שלנו, אוכלוסיית החיידקים במעי ובריאותנו. החוקרים משערים שהמפתח להגדרה כללית של אוכלוסיית חיידקי מעי בריאה טמונה בבחינת החתימה המטבולית שלה, כלומר ההשתקפות שלה בדם, אשר מהמחקר עולה כי תהיה יציבה יותר וקלה יותר למדידה. עבודה זו סוללת את הדרך לפיתוח בדיקת דם המנטרת את בריאות חיידקי המעי, ובהמשך הדרך טיפולים תרופתיים או שינויי תזונה יעילים לטיפול במגוון מחלות.
***איך את מתארת את ההחלטה על יציאה למחקר בחו”ל?
ההחלטה ליציאה בחו”ל היא החלטה משפחתית עם השלכות לכל המעורבים בדבר. במקרה שלנו, בתחילת הקשר עם בן זוגי העלתי את האפשרות של יציאה עתידית לחול. בן זוגי התקשה בתחילה לעכל את ההשפעה על הקריירה שלו בהייטק, אבל עם השנים התרגל לרעיון. בשנה שעברנו נוצרה הזדמנות ייחודית מבחינת מקום העבודה שלו, יחד עם הצעה שאני קיבלתי למחקר במכון למערכות ביולוגיות בסיאטל, שבו רציתי לחקור. ההשלכות למשפחה ולילדים כמובן קיימות, אך לא בהכרח שליליות. אני חושבת שהילדים שלנו קיבלו מתנה לחיות במקום יפהפה, ללמוד שפה חדשה, בית-ספר ייחודי, ובעיקר הם חשופים למגוון תרבויות ודיעות. החיים בארה”ב פחות לחוצים ויותר נוחים. הנסיבות מאפשרות לנו גמישות, שמסייעת לי להתמקד במחקר, מה שהיה הרבה יותר מאתגר בישראל, למרות העזרה המשפחתית. המשפחה עושה כמיטב יכולתה לשמור על קשר, גם בביקורים וגם בשיחות. למשל – אבא שלי שינה את שעות השינה שלו וכל ערב יושב עם הבת שלי כדי לקדם אותה בתחומים שמתאגרים אותה בביה”ס.
במה שונה הסביבה המחקרית שהיתה לך בארץ מזו בחו”ל ?
במהלך הדוקטורט והפוסט בארץ היה לי מגע מאוד מצומצם עם הגשת הצעות מחקר למימון, והיתה התמקדות גדולה יותר בפרוייקט ספציפי. כאן, המחקר הרבה יותר דינמי: הצעות קמות ונופלות, חלקן ממשיכות למסחור, ומלכתחילה כדי ליזום פרוייקט צריך להרכיב את הצוות, לחפש את המימון, ולהיות הרבה יותר ממוקדים באיך לארוז את המחקר ולהציג אותו. בהתחלה היה לי קשה להתרגל לשינוי בקונספציה, לתרבות המחקרית, לצורך לחשוב בכלל על מימון בהקשר של מחקר, וכמובן לתרבות האמריקאית שלא תמיד ידעתי לפרש אותה. עם הזמן למדתי את המערכת, והתחלתי להנות מהדינמיקה, ומהאינטראקציה התכופה עם אנשים מבריקים מתחומים מגוונים. המערכת גם למדה אותי 🙂
למה דווקא המכון למערכות ביולוגיות בסיאטל?
סיאטל היא מקום מצוין למשפחות עם בני זוג העוסקים במחקר ו\או הייטק. לצד אוניברסיטת וושינגטון ישנם מגוון מכוני מחקר ממוקדים כמו פרד האטצ, אלן בריין, והמרכז לחקר מחלות זיהומיות. כל זה כמובן לצד סצנת ההייטק הפורחת בהיותה של סיאטל בירת אמזון, מיקרוסופט, אקספדיה, ועם נוכחות גדלה והולכת של גוגל. המכון שלנו הוקם ע”י ד”ר לירוי הוד שהוא אחד המנחים שלי, מדען ידוע עם שורת הישגים מדהימה הכוללת המצאת אחת ממכונות הריצוף הראשונות של הגנום האנושי. לי “יובא” ע”י ביל גייטס מקלטק לאוניברסיטת וושינגטון כדי לפתח את התחום של ביולוגיה חישובית. בשנת 1999 לי הקים את המכון לחקר מערכות ביולוגיות בסיטאל (ISB), מושג שלמעשה היה הוא שטבע אותו. שמעתי על המכון בהרצאות שונות בישראל ובכנסים, ולמדתי על דאטה סט חדש שהוא אסף החל משנת 2015 באמצעות הקמת חברת סטארט אפ, שאספה מידע עשיר ואורכי על כ5000 אנשים, כולל הגנום שלהם, החלבונים והמטבוליטים בדם, בדיקות קליניות מקיפות, המיקרובים במעי, מידע על פעילות, שינה ושאלונים מפורטים לגבי סגנון חיים והיסטוריה בריאותית. ראיתי פוטנציאל אדיר בגישה למידע שכזה, בצירוף לניסיון האדיר של לי הוד, נייתן פרייס ושאר החוקרים במכון במחקרים המשלבים שיטות חישוביות וניסיוניות מתקדמות. האווירה במכון דינמית, קולגיאלית, פתוחה, וסופר מקצועית.
כשאת לא במכון – מה את עושה ?
המשפחה שלנו אוהבת מאוד לטייל באזור, ולא נדיר שנתפוס כיוון וניסע לסוף שבוע או יותר מזה. הטבע פה מדהים, ומזג האוויר יחסית מתון. כן יש גשם, אבל לא מאוד קר או חם אף פעם. אני גם חובבת חתולים ובעלי חיים בכלל, בישול ובמיוחד אפיית לחם, סרטים וכמובן מבלה הרבה זמן סביב הילדים והמשפחה.
הטקסט נכתב על ידי ד”ר נועה רפפורט מעמותת סיינס אברוד בשיתוף עמותת מדע גדול, בקטנה. ד”ר רפפורט היא מדענית מחקר במכון למערכות ביולוגיות בסיאטל, במעבדה של לי הוד ונייתן פרייס. ד”ר רפפורט השלימה תואר שני במכון ויצמן תחת הנחייתה של פרופ’ נעמה ברקאי בו התמקדה במידול מתימטי של תהליכים ביולוגיים ותואר שלישי באותה מעבדה בו התמקדה בעמידות של פטריות לתרופות. לאחר מכן המשיכה לפוסט דוקטורט במעבדתו של פרופ’ דורון לנצט בו התמקדה בפיתוח מאגרי מידע ביולוגיים.
עמותת “מדע גדול, בקטנה” הוקמה במטרה לבנות גשר בין הקהילה המדעית ועולם המדע אל הציבור הרחב. העמותה מנגישה מדע באופן מקצועי, אמין ואובייקטיבי. מנהלי העמותה ומתנדביה הכותבים במסגרת הפעילות בעמותה, הם כולם מדענים פעילים או חובבים, ובעלי תארים מתקדמים מאוניברסיטאות מובילות. לכל כותבי העמותה יש ניסיון עשיר בהנגשת מדע, בכתב וגם בעל פה, וכל הכתבות נתונות לביקורת מדעית הכוללת ביקורת עמיתים של מומחי התחום הפעילים בעמותה. כולם, פועלים בהתנדבות מלאה ומתוך רצון ותשוקה אמיתית להנגשת מדע בעבור כל אחת ואחד שמתעניינים בדברים המרתקים שמתרחשים בסביבה של כולנו
לקריאה נוספת ומקורות::
Duvallet, C., Gibbons, S. M., Gurry, T., Irizarry, R. A. & Alm, E. J. Meta-analysis of gut microbiome studies identifies disease-specific and shared responses. Nat. Commun. 8, 1784 (2017).
Shreiner, A. B., Kao, J. Y. & Young, V. B. The gut microbiome in health and in disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 31, 69–75 (2015).
He Y, Wu W, Zheng HM, Li P, McDonald D, Sheng HF, Chen MX, Chen ZH, Ji GY, Zheng ZD, Mujagond P, Chen XJ, Rong ZH, Chen P, Lyu LY, Wang X, Wu CB, Yu N, Xu YJ, Yin J, Raes J, Knight R, Ma WJ, Zhou HW. Regional variation limits applications of healthy gut microbiome reference ranges and disease models. Nature Medicine. 2018;24:1532–1535. doi: 10.1038/s41591-018-0164-x
Gong D, Gong X, Wang L, Yu X, Dong Q. Involvement of Reduced Microbial Diversity in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:6951091. doi:10.1155/2016/6951091
Mosca A, Leclerc M, Hugot JP. Gut Microbiota Diversity and Human Diseases: Should We Reintroduce Key Predators in Our Ecosystem?. Front Microbiol. 2016;7:455. Published 2016 Mar 31. doi:10.3389/fmicb.2016.00455
Bakken, J. S., Borody, T., Brandt, L. J., Brill, J. V., Demarco, D. C., Franzos, M. A., et al. (2011). Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 9, 1044–1049.
English