לצוד את החמקנים

מחקר חדש על פיתוח תרופה למניעת הישנות של סרטן השחלות

מאת חבר סיינס אברוד אמיר נקר, בשיתוף עמותת מדע גדול, בקטנה.

ד”ר אילנה חפץ ושותפיה מובילים גישה חדשה לטיפול בסרטן השחלות: פיתוח תרופה התוקפת תאי סרטן חמקניים ששרדו את הטיפול הכימותרפי ושילוב (סינרגייה) בינה לכימותרפיה. גישה זו עשויה לסייע במניעת הישנותם של הגידולים ולהשמיד את הסרטן עד תום.

סרטן השחלות אינו הסרטן השכיח ביותר, אך סיכויי ההחלמה ממנו קלושים; 70%–90% מן המטופלות צפויות לחלות בו שוב לאחר סיום הטיפולים [1]. חזרת המחלה, כלומר התפתחות הגידולים מחדש, מכונה בשפה המקצועית הישנות (Recurrence), ובגינה סרטן השחלות הוא סרטן אלים ומסוכן במיוחד.
כיום טיפול כימותרפי משמיד כ־99% מן התאים הסרטניים בקרב חולות בסרטן השחלות. אחוז קטן מן התאים, תאי גזע סרטניים, לא מגיב לטיפול [2]. אפשר לדמות את התאים האלה לזרעים של עשבים שוטים. גם לאחר שננכש את העשבים, יצמחו הזרעים הקטנים שנותרו בשדה לעשבים חדשים. אפילו מספר קטן מאוד של תאי גזע סרטניים יכול להתפתח לגידול סרטני. יתרה מכך, גידולים שהתפתחו מן התאים החמקניים האלה נוטים להיות אלימים ועמידים יותר לטיפול בכימותרפיה [3].
באוניברסיטת מישיגן התבצע מחקר בהובלתה של ד”ר אילנה חפץ, ובו ניסה צוות החוקרים למצוא פתרון לתופעת ההישנות של סרטן השחלות. מטרתם של ד”ר חפץ ושותפיה הייתה למצוא דרך לצוד את החמקנים – לפתח תרופה שתשמיד את התאים שנותרו לאחר הטיפול ותאפשר לנצח את הגידול במכת מחץ אחת [4, 5].
בשלב הראשון חיפשו החוקרים תהליך שפגיעה בו תהרוג רק את התאים החמקניים. זו משימה לא פשוטה בכלל; תאי סרטן הם תאים מגופנו, וכל תהליך בהם יכול להתקיים גם בתאים אחרים בגוף. לאחר לימוד מעמיק של הנושא התמקדו החוקרים במשפחה של אנזימים המכונים ALDH (קיצור של Aldehyde dehydrogenase). אנזימים אלה מפרקים במהירות חומרים רעילים שתוקפים את התא. אנזימים ממשפחת ה־ALDH פעילים במיוחד דווקא בתאים החמקניים, ופעילותם קשורה בעמידות התאים בטיפול [6]. האנזימים מסייעים לתאים לפרק את התרופות הכימותרפיות, וכך התאים שורדים את הטיפול. אם כן, מציאת תרופה שתתקוף דווקא את אנזימי ה־ALDH תוכל להשמיד את החמקנים.
בשלב הבא החלו החוקרים לחפש מולקולה קטנה שתעכב את פעילותם של אנזימי ה־ALDH. הדיוק כאן חשוב: המולקולה צריכה להתאים בדיוק לאנזים כדי לעצור את פעילותו אך לא להשפיע על אנזימים חשובים אחרים בגוף. בתהליך ארוך ומורכב בחנו החוקרים מאות חומרים שיכולים לעצור את פעילות אנזימי ה־ALDH. לבסוף נמצאה מולקולה המסוגלת לעכב את פעילות האנזים. למולקולה החדשה הזאת קראו החוקרים 673A. כדאי לזכור את השם הזה.
כעת בדקו החוקרים את השפעתה של התרופה החדשה על תאי סרטן אלימים במיוחד ועמידים לכימותרפיה. הם הוסיפו לגידולים את המולקולה 673A והמשיכו במקביל בטיפול כימותרפי. לתדהמתם, הגידולים הושמדו לחלוטין! בהמשך הם בדקו את השפעת 673A גם על עכברות מעבדה. עכברות שטופלו גם בכימותרפיה וגם ב־673A פיתחו גידולים הקטנים פי 4–5 לעומת עכברות שטופלו רק בכימותרפיה. בניסוי אחר נמצא שהטיפול המשולב משפר את הישרדותן של העכברות ב־60% לעומת הטיפול הקונבנציונלי.
מעניין לציין כי טיפול באמצעות 673A בלבד אינו מספיק כדי לנצח את הגידול, ונדרש לשלבו עם טיפול כימותרפי. שילוב כזה של תרופות המשלימות זו את זו נקרא סינרגייה בין תרופות. שילוב תרופות קיים בתחומי רפואה רבים, ובעיקר בטיפול במחלות זיהומיות (הדוגמה המפורסמת ביותר לטיפול כזה היא “קוקטייל” התרופות הניתן לחולי איידס כדי להילחם בוירוס ה־HIV). אך הממצא של ד”ר חפץ ושותפיה חדשני במיוחד כיוון שהוא אינו נועד לטפל בסרטן, אלא מתמקד בעמידות לטיפול בו. מלבד זאת, הסינרגייה בין התרופות מאפשרת להפחית את המינון של כל תרופה. כך פוחתות גם תופעות הלוואי של התרופות ויורד הסיכוי לפתח עמידות לטיפולים.
החוקרים נזהרים בתיאור הפוטנציאל של התרופה החדשה. כידוע, תהליך אישור תרופה הוא ארוך ומורכב, ותרופות הפועלות על עכברים בתנאי מעבדה לא בהכרח מאושרות לשימוש בני אדם. עם זאת, הממצא פותח צוהר לאפשרויות חדשות לטיפול בסרטן השחלות, ואולי בעתיד הוא יעזור להציל את חייהן של נשים רבות.

ראיון עם ד”ר אילנה חפץ:

אשמח שתציגי את עצמך בכמה מילים:
אילנה חפץ, חוקרת במכון הורמל באוניברסיטת מינסוטה. עשיתי דוקטורט בטכניון על מחלות עור נדירות אצל אלי שפרכר, כשסיימתי עברתי לפוסטדוק ראשון בייל, ואז פוסטדוק שני במישיגן. מ-2017 יש לי מעבדה משלי כאן במינסוטה. אני חוקרת סרטן שחלות, כל מה שקשור לעמידות לכימותרפיה וכיוונים חדשים לטיפול בתאים עמידים. במיוחד אני מתעניינת בנקרופטוזיס בתאי גזע סרטניים.

למה יצאת לחו”ל אחרי הדוקטורט?

האמת שזה לא היה מובן מאליו. כשהייתי בדוקטורט עבדתי בכלל בסטרט-אפ כמנהלת מוצר. המנחה שלי מאוד תמך בי, היום בדיעבד אני מבינה כמה שהוא היה איתי טוב. אני מאוד מעריכה אותו.
בכל מקרה, חשבתי להמשיך בסטארט-אפ. אני לא אוהבת “לעשות פיפטציה”, דווקא לעבוד עם אנשים זה מה שאני אוהבת.

אז בשנה האחרונה של הדוקטורט עמדתי על הגדר. לא חיפשתי פוסטדוק. אבל במקרה יצא שחוקר ישראלי שלח מייל בטכניון שהוא מחפש פוסטדוקים לפרוייקט חדשני על תאי גזע סרטניים. אז זה היה תחום חדש ומרתק וידעתי שזה מה שאני רוצה. בעלי גם מאוד רצה שניסע לארה”ב. שלחתי קורות חיים רק להזדמנות הזו, התקבלתי ונסענו.

איך הסתדרתם עם המעבר לארה”ב?
היינו מאוד תמימים! לא תכננו שום דבר, לקחנו טיסה לניו יורק ושכרנו רכב. הגענו בערב לייל ולמחרת כבר הלכתי למעבדה. דווקא הבוסית שלי מהסטארט-אפ עזרה לנו מאוד: היה לה שותף שגר בייל והוא אירח אותנו בהתחלה, עד שנמצא דירה. גרנו אצלו שבוע ואז עברנו לדירה משלנו בחלק הישן של ייל. באמת שהיינו תמימים, אבל הכל מסתדר בסוף.

ומבחינת המחקר והמימון?
אז שם התחלנו לעבוד על סרטן השחלות ובתאי גזע סרטניים. עוד כשגרתי בישראל שלחתי הרבה גרנטים וקיבלתי Life Science Research Foundation Postdoctoral Fellowship, שזו מלגה ממש תחרותית. זה היה חשוב כי קיבלתי מימון מלא ל-3 שנים.
זו באמת קרן מצויינת. הם מארגנים פעם בשנה פגישות לכולם. אני ממש ממליצה למי שמתחיל עכשיו לנסות.

איך הגעת בסוף לפתוח מעבדה משלך?
אחרי שסיימתי בייל, רציתי ללכת למקום אחר. לא הרגשתי שיש לי מספיק כדי לפתוח מעבדה, אבל התחום של סרטן השחלות עניין אותי ממש, אז חיפשתי חוקרים מעניינים ומצאתי את המעבדה במישיגן. הפעם באתי עם תוכנית, ידעתי שאני צריכה להביא גרנטים משלי. למדתי שחייבים תוכנית רצינית. אם יש לך מאמרים מדהימים ב-Nature – את או אתה תצליח לפתוח מעבדה, אבל אם אין לך, אז צריך תוכנית. להביא את הגרנטים שלך מראש פותח את הדלת. אז כשסיימנו את המחקר במישיגן כבר היו לי כמה גרנטים והגשתי בקשה לקול קורא באוניברסיטה במינסוטה. בארה”ב זה מאוד ברור: יש לוחות ומודעות ואתה מגיש.

אז מתי פתחת את המעבדה?
פתחנו בספטמבר 2017, זה היה מרגש מאוד. לקח לי 3 שנים בערך להקים את המעבדה בתכלס, אבל עכשיו כבר המעבדה די רצה, יש לי פוסטדוקים ותוצאות והדברים עובדים.

הרבה חוקרים צעירים חולמים לפתוח מעבדה משלהם, את מרגישה שהחלום הזה התגשם?

כן, ממש כן! מבחינתי ומבחינת המשפחה זה ממש מה שרצינו. אני חוקרת בתחום שמעניין אותי. יש כאן מכון מחקר חדש, מעבדות חדשות, ציוד מודרני. זה באמת תענוג.

אני חושבת שאם זה החלום שלך חשוב לדעת שצריך תעוזה, תוכנית וסבלנות. הרבה אנשים אומרים “נראה לי שזה לא הולך לכיוון הנכון”. אם זה החלום שלך, זה דורש תכנון ודורש “לדחוף לזה”.

ואיך העבודה? זה באמת כמו שחשבת שזה יהיה?
כשאת פוסטדוקית את לא מתארת מה באמת קורה. את לא יודעת כמה פגישות ופרוטוקולים יש. אני מתעסקת המון בכתיבת גרנטים. אם יכולתי לעצור, יכולת לעשות עוד הרבה דברים: לחשוב על רעיונות, לתכנן ניסויים טובים יותר… אבל את באמת מתעסקת בעיקר בלהשיג מימון. אם את לא יכולה לשלם משכורות זה בעיה, ואת מרגישה את הלחץ הזה כל הזמן.
איפה סיינס אברוד משתלב בחיים שלך?
הלוואי שהיה לי משהו כזה כשאני התחלתי את הפוסטדוק. שאנשים משתפים בחוויות, ואתה רואה שאתה לא לבד באתגרים. בגלל זה אני משתדלת לענות – זה ממש חשוב לי.
מה לדוגמה?
אתה מגיע מישראל והכל מאוד שונה. אנחנו נחשבים לחוצפנים וקצת אגרסיביים. לוקח זמן ללמוד להתנהג אחרת, ולקחת דברים פחות באופן אישי. אנשים נפגעים שהמנחה לא עונה להם, או שהוא לא דוחף את הפרוייקט. אבל באמריקה למנחים יש באמת המון דברים.
נגיד שהייתי בייל וקיבלתי מלגה, אז ביקשו שאשלם את הביטוח בריאות שלי מהכיס שלי. אני לקחתי את זה קשה! זה היה מלגה שאני כתבתי, אני הגשתי – אני הבאתי את הכסף הזה למעבדה, למה שאני לא אקבל את הביטוח כמו שאר הפוסטדוקים? רק בדיעבד הבנתי שזה כללים אחרים, המנחה לא יכול להוציא את הכסף של הביטוח מהגרנטים. אתה באמת נוטה לקחת דברים קצת באופן אישי. אבל כשאתה פותח את המעבדה משלך אתה פתאום מבין את הדברים אחרת לגמרי.
יש לך עצות למישהו שמתחיל עכשיו את הפוסטדוק שלו? או שמתקרב לסיום דווקא?

אל תניח שמישהו מבין את המחשבות שלך. אם אתה פוסטדוק ואתה רוצה מהמנחה שלך משהו. אם הוא לא שם לב לפרטים, זה לא אישי. זה לא שהמנחה לא אוהב אותך. לך ותגיד לו: “אני מאוד אשמח אם נקדם את זה. אני מאוד אשמח אם נכתוב מאמר ריוויו, אם נגיש את הגרנט” כמעט תמיד תקבל את מה שאתה רוצה. אל תחשוב שמשהו שלא נעשה זה כי עושים לך דווקא. אתה צריך כיוון? עזרה? התפתחות בקריירה – תבוא ותשאל!

חוץ מזה, אם אתה רוצה מעבדה משלך, חשוב להתנסות בכתיבת גרנטים. לא לראות את זה כמובן מאליו שהמנחה משלם. הניסיון של לקחת רעיון חדש, לכתוב אותו, להסביר אותו ולגרום למישהו חיצוני “להאמין” ברעיון שלך זה ניסיון מאוד מאוד חשוב. וזה חשוב להתחיל בפוסטדוק.

את מתכננת לחזור לארץ?

לא מתכננת כרגע. אבל הייתי רוצה. זה משהו שתמיד מסתובב לי בראש.

יש משהו מסויים שהיה גורם לך לחזור עכשיו?
אני מאוד אוהבת מדע ומאוד אוהבת לארגן, יש לי יכולות ארגוניות טובות. אם הייתה לי הזדמנות לחזור לתפקיד ניהולי במדע בארץ, אולי זה יעניין אותי.

עוד משהו שאת רוצה להגיד?
ממש משמח אותי לראות שיש יותר ויותר נשים בעמדות האלה. אם זה מה שאת רוצה זה באמת אפשרי. יש קושי בלידה וגידול ילדים בתהליך הזה, במיוחד אם את חיה את זה בחו”ל ואת לבד. אבל בסופו של דבר מסתדרים. זה חשוב לזכור את זה.

* לאילנה שלושה ילדים שנולדו במהלך תקופת הפוסטדוק שלה.
אילנה מגייסת פוסטדוקים למחקר מרתק על תאי גזע סרטניים וסרטן השחלות – לינק

***

את המחקר הובילה ד”ר אילנה חפץ, חברה בעמותת סיינס אברוד, השלימה את לימודי הדוקטורט בטכניון בהנחייתו של פרופ’ אלי שפרכר. לאחר מכן המשיכה ד”ר חפץ להשתלמות פוסט־דוקטורט באוניברסיטת ייל ובאוניברסיטת מישיגן. בזמן השתלמותה במישיגן הובילה ד”ר חפץ את המחקר למניעת הישנות סרטן השחלות. בעקבות מחקר זה הקימה ד”ר חפץ מעבדה לחקר הסרטן באוניברסיטת מינסוטה. במעבדתה היא ממשיכה להוביל את המחקר בתחום ומחפשת כיוונים חדשים לטיפול בתאים עמידים של סרטן השחלות.

עמותת “מדע גדול, בקטנה” הוקמה במטרה לבנות גשר בין הקהילה המדעית ועולם המדע אל הציבור הרחב. העמותה מנגישה מדע באופן מקצועי, אמין ואובייקטיבי. מנהלי העמותה ומתנדביה הכותבים במסגרת הפעילות בעמותה, הם כולם מדענים פעילים או חובבים, ובעלי תארים מתקדמים מאוניברסיטאות מובילות. לכל כותבי העמותה יש ניסיון עשיר בהנגשת מדע, בכתב וגם בעל פה, וכל הכתבות נתונות לביקורת מדעית הכוללת ביקורת עמיתים של מומחי התחום הפעילים בעמותה. כולם, פועלים בהתנדבות מלאה ומתוך רצון ותשוקה אמיתית להנגשת מדע בעבור כל אחת ואחד שמתעניינים בדברים המרתקים שמתרחשים בסביבה של כולנו.

מקורות והרחבות : 

[1] דף מידע על הישנות של סרטן השחלות – OCRA [באנגלית]

[2] המאמר של ד”ר אילנה חפץ שהתפרסם במגזין Cell Reports

[3] להרוג את הסרטן בלי להרעיל את המטופל, “מדע גדול, בקטנה”

[4] מאמר סקירה בנושא סרטן השחלות (Stewart et al 2019)

[5] ראיון עם כמה מן החוקרים על המחקר

[6] על משפחת חלבוני ALDH

[7] דף הבית של המעבדה של אילנה

Share this post

Share on facebook
Share on twitter
Share on linkedin
Share on print
Share on email