מחקרים חדשים חושפים כיצד חיידקים בונים את שכבת ההגנה החיצונית שלהם, ובכך פותחים דלת לפיתוח אנטיביוטיקות

בשיתוף עמותת מדע גדול בקטנה

עד לפני כמאה שנים היו מחלות מדבקות גורם המוות הנפוץ ביותר בעולם. זיהומים חיידקיים היו בגדר סכנת חיים מיידית, ומגפות כמו הדבר, שהוביל למוות השחור, כמעט מחקו אוכלוסיות שלמות. אז מה עלינו לעשות כדי שמצבים אלו לא יחזרו? כיצד יכול האדם להתמודד עם הבעיה ההולכת וגדלה של עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה? מחקר חדש שפורסם בנייצ’ר מציע מנגנון היכול לפגוע בחיידקים באמצעות הסבת נזק למעטפת התא שלהם.

לפני כ־95 שנה, בשנת 1928, זיהה אלכסנדר פלמינג את האנטיביוטיקה המודרנית הראשונה – הפניצילין [1]. 17 שנים נוספות נדרשו עד שתרופת הפלא הזאת הבשילה לכדי מוצר מסחרי ונמכרה לכלל הציבור. תחילה היה נדמה כי המאבק בין האדם לחיידקים מחוללי המחלות הוכרע, אך בתוך זמן קצר התברר שזהו רק פרק ראשון (וחשוב) במסע ארוך, וכי עלינו להבין היטב את האנטומיה והפיזיולוגיה של החיידקים על מנת להתמודד איתם טוב יותר.

ראשית, מהי אנטיביוטיקה? מדובר בקבוצה רחבה מאוד של חומרים אשר מקורם עשוי להיות טבעי, טבעי למחצה או סינתטי. הדבר שמייחד את החומרים הללו הוא העובדה שהם פוגעים במבנים חשובים או בפעילות חיונית של תא החיידק מבלי לפגוע כמעט בתאי הגוף שלנו. לכן, חומרים אלה יעילים מאוד בהרג של חיידקים ובמניעת התפשטות של מזהמים אשר חדרו לגוף. ועם זאת, חיידקים יכולים לשנות את הפיזיולוגיה שלהם, למשל עקב מוטציות אקראיות. כאשר הם נחשפים לאנטיביוטיקה המוטנטים עוברים סלקציה טבעית, וזאת מובילה לאבולוציה מזורזת וליצירת חיידקים עמידים. כתוצאה מכך, בעשורים האחרונים חלה עלייה משמעותית בהופעתם של “חיידקי-על”, העמידים למספר רב של אנטיביוטיקות ומציבים בעיה קשה מאוד בפני בתי החולים.

כדי שנוכל למצוא ולתכנן חומרים אנטיבקטריאליים חדשים עלינו להגדיל את “בנק המטרות” – או במילים אחרות – לזהות כמה שיותר אלמנטים ותהליכים הייחודיים לחיידקים ושאליהם אפשר להכווין את האנטיביוטיקות החדשות. מטרה אחת שכזאת הם הריבוזומים – מכונות שמייצרות את החלבונים בתאים ושפעילותן חיונית ביותר. ריבוזומים קיימים אומנם גם בתאי גופנו, אך המבנה שלהם אינו זהה. מחקריה של זוכת פרס נובל פרופ’ עדה יונת הראו כיצד אנטיביוטיקות מסוימות נקשרות לריבוזום החיידקי באופן ספציפי [2],[3]. בכך נפתחה אפשרות לתכנן מולקולות חדשות אשר יבצעו פעולה דומה ביעילות רבה יותר.

מטרה פוטנציאלית נוספת, חשובה לא פחות, היא מעטפת החיידק. המעטפת של חיידקים שונה ובדרך כלל מורכבת יותר מזאת של תאי גוף האדם. להמחשת החשיבות שלה – ההבדלים במבנה מעטפת החיידק משמשים בסיס לחלוקה היסודית והמוכרת ביותר של ממלכת החיידקים; בשיטה שפותחה בידי הנס כריסטיאן גראם בשנת 1884 למטרת צפייה בחיידקים במיקרוסקופ, מיני חיידקים מסוימים (גראם־חיוביים) נצבעו בעוד שמינים אחרים (גראם־שליליים) לא נצבעו. כיום אנו יודעים שהסיבה לכך היא הבדלים במבנה המעטפת שלהם. על פי ארגון הבריאות העולמי, רוב החיידקים העמידים והמסוכנים ביותר הם גראם־שליליים [4], והסיבה העיקרית לכך היא שאלה עטופים במעטפת תלת־שכבתית המגנה עליהם. בעוד שהשכבה הפנימית ביותר היא ממברנה הדומה לזאת שבתאי גופנו, שתי השכבות החיצוניות, דופן התא והממברנה החיצונית, אינן קיימות בתאי אדם או בעלי חיים. דופן התא היא רשת חיונית של סוכרים וחלבונים אשר משמשת מטרה להתקפה עבור מספר רב של חומרים אנטיביוטיים, וביניהם הפניצילין. הממברנה החיצונית שעוטפת את דופן התא היא בעלת מבנה א־סימטרי ייחודי, המונע כניסה של מגוון רחב של חומרים לתא, ובכללם חומרים אנטיבקטריאליים.

בשנים האחרונות הושקעו מאמצים רבים בניסיונות להבין את הארגון המרחבי של מולקולות בממברנה החיצונית, וכן כיצד החיידקים מצליחים לעצב ולשנות את הארכיטקטורה שלה. באמצעות שיטות ביוכימיות ומיקרוסקופיית כוח אטומי (Atomic Force Microscopy) ברזולוציה גבוהה במיוחד, התגלה לאחרונה כי חלקים ניכרים מפני השטח של הממברנה מכוסים בחלבונים, וכי אלה יוצרים מערך בעל סימטריה משושה הדומה למבנה של שריון [5],[6]. במאמר נוסף שפורסם בכתב העת Nature, קבוצת חוקרים מאוניברסיטת אוקספורד וביניהם מחבר הפוסט, שעבדה בשיתוף עם קבוצה מניוקאסל, הצליחה להבין את המנגנון אשר מכווין את בניית מערך החלבונים אל אזורים מסוימים על פני השטח של התא וכך מוביל ליצירת השריון [7].

החוקרים הבחינו כי כאשר החיידק גדל, הוא מתאם בין בניית הממברנה החיצונית לבניית דופן התא. החוקרים גילו שהדבר מתאפשר מכיוון שפעילות המכונה אשר משבצת את החלבונים החדשים אל תוך הממברנה החיצונית (קומפלקס חלבוני הנקרא BAM), נשלטת על ידי רכיבים בדופן. הבקרה בנויה כך שקומפלקס ה־BAM עובר למצב פעיל רק באזורים שבהם החלה הדופן לגדול, וכך נוצר תיאום מדויק בבניית השכבות. מסקנה אפשרית היא שפגיעה באחד מרכיבי מנגנון התיאום שהתגלה תשבש את בניית הממברנה החיצונית, ושכתוצאה מכך תיפגע ההגנה שזו מספקת לחיידק.

בשנים האחרונות פותחו כמה חומרים אנטיבקטריאליים המפריעים לפעילות של קומפלקס ה־BAM, אך אלה טרם הבשילו לכדי מוצר מסחרי. יש לקוות שהמידע החדש, ואיתו מחקרים נוספים, יאפשרו לתכנן חומרים אשר יפגעו בבניית מעטפת החיידק. פגיעה שכזאת תישא רווח כפול, וזאת מכיוון שאף שהיא כשלעצמה עשויה לגרום להרג החיידק, גם אם הוא לא יושמד, הפרצה בשריון תגביר את פגיעותו  לאנטיביוטיקות נוספות.

ד”ר גדעון מאמו הצטרף לאחרונה למחלקה למיקרוביולוגיה וגנטיקה מולקולרית באוניברסיטה העברית, לאחר שסיים את עבודת הפוסט-דוקטורט באוניברסיטת אוקספורד. הוא חוקר את את המנגנונים החיוניים לבניית מעטפת התא בחיידקים ומנסה להבין כיצד התנאים הפיזיולוגיים והסביבתיים משפיעים על תהליכים אלו.

מקורות:

1.מאמר על אלכסנדר פלמינג והפנצילין

2.מאמר על מחקריה של עדה יונת

3. פוסט על עדה יונת – מדע גדול בקטנה 

4.מי הם החיידקים העמידים והמסוכנים על פי ארגון הבריאות העולמי

5.מחקר המתאר את פני השטח של חיידקים 1 

6.מחקר המתאר את פני השטח של חיידקים 2

7.מחקר המתאר את מנגנון התיאום בבניית המעטפת

**********

ד”ר גדעון מאמו סיים את הדוקטורט שלו באוניברסיטה העברית, שם הוא חקר התפתחות מערכות רב-תאיות בחיידקים ואמצעי התקשורת שמשמשים את החיידקים לבניית מבנים אלו. גדעון זכה במלגת EMBO להשתלמות הפוסט־דוקטורט שהוא עשה במחלקה לביוכימיה באוניברסיטת אוקספורד, אנגליה, שם חקר את הארגון של הממברנה החיצונית של חיידקים במרחב ובזמן. ד”ר מאמו הוא חבר Science Abroad ולאחרונה קיבל משרת חוקר במחלקה למיקרוביולוגיה וגנטיקה מולקולרית שבפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית.

ספר לנו מי אתה?

אני אדם סקרן, ואוהב לחקור ולקרוא המון תחומים אחרים נוסף על תחום המחקר שלי. אני דוגל בפיתוח תחומי עניין נוספים ואני חושב שזה מאוורר את המחשבה ונותן פרספקטיבה. אני גם איש משפחה, והבחירה במיקום הפוסט־דוקטורט שלי באוקספורד, אנגליה,  נבעה בין היתר משיקולים לטובת המשפחה. לתפישתי, הסקרנות בשילוב התא המשפחתי הם המניעים לבחירות שלי.

למה יצאת לחו״ל?

האווירה האקדמית במהלך שנות הדוקטורט שלי הייתה אווירה המעודדת יציאה לפוסט־דוקטורט בחו”ל כשלב מקדים לקבלת משרה אקדמית ופתיחת מעבדת מחקר משלי. הסביבה שפגשתי באוקספורד הייתה שונה, בהחלט יציאה מאזור הנוחות שלי. הפוסטים (פוסט־דוקטורנטים) הישראלים מבוגרים יחסית לשאר. כישראלי האתגר הוא גדול יותר, כי יש משפחה. זה מחייב אותך להיות שקול יותר בבחירות ולפעול  ביעילות מקסימלית במהלך הזמן שלך במעבדה. כשאתה מגיע ליעד המגורים שלך כפוסט־דוקטורנט מתחיל, אתה מבין שזו חוויה גם ברמה המדעית וגם ברמה האישית. כמה שאתה חושב שאתה יודע, אתה מגלה צורות חשיבה נוספות ומרחיב את הידע שלך עוד יותר. אני למדתי גם מהחוויה התרבותית שאיפשרה התנסויות חדשות. בגדול, החיים בפוסט סובבים את המחקר, ואתה בשליחות שיש לה מטרה. לפעמים אפשר להסתכל על זה כסוג של מבחן, האם אתה מוכן לעזוב הכול למען המטרה? כמה אתה רוצה את זה ומה אתה מוכן לעשות בשביל זה?

איך בחרת את המקום לפוסט־דוקטורט?

במהלך החיפושים פניתי להרבה מקומות בארה”ב ובאנגליה ולבסוף בחרתי באוקספורד. חיפשתי קבוצות חזקות עם רקע מקצועי חזק ותשתיות המאפשרות מדע מתקדם. מבחינה אישית היה חשוב לי לשמר את הקשר עם הארץ והמשפחה, מה שאומר זמני טיסה קצרים יותר (ולכן לא רציתי לגור בארה”ב). ביציאה לפוסט־דוקטורט, יש אסכולה שדוגלת בשינוי של ממש בתחום המחקר, ויש האסכולה שממשיכה באותו תחום אבל בכיוון שונה. אני המשכתי בביולוגיה תאית של חיידקים ובעבודה מיקרוסקופית.

הרבה מחקרים באקדמיה מתמקדים במדע בסיסי. מה המוטבציה למחקרים מהסוג הזה?

כי זה מעניין! אפשר להסתכל על זה כמבנה של פירמידה, שבו הבסיס הוא המדע הבסיסי והכול נבנה מעליו. צריך לעשות מדע טוב כדי לספק בסיס רחב של ידע, שיספק יציבות לשאלות החדשות שיבנו מעליו. לרוב, סוג כזה של מחקר לא נעשה למטרות רווח, אבל הוא כן מאפשר פריצת גבולות, ואינו מוגבל לשאלה ספציפית. המדע הבסיסי של היום עשוי לפעמים להפוך למדע היישומי של מחר.

מה אתה אוהב לעשות כשאתה לא עוסק במחקר?

ספורט, בעיקר כדורגל ורכיבה על אופניים.  אהבתי מאוד לרכוב על אופניים; התשתית באוקספורד ובסביבה הייתה  בטיחותית וידידותית לרכיבה מאוד, והאנשים מגלים יחס סבלני מאוד לרוכבי האופניים. בנוגע לכדורגל, הייתי חלק מהקמתה מחדש של קבוצת הכדורגל “הפועל ירושלים”. לפני 15 שנה הקבוצה הידרדרה משמעותית, וביוזמה של  האוהדים היא נרכשה  והפכה להיות הקבוצה הראשונה בישראל שבבעלות אוהדיה. אני גם אוהב מאוד לשחק בעצמי; רוב הגביעים שלי בכדורגל הם מטורנירי חובבים וממשחקי האוניברסיטה. הספורט הוא משמעותי מאוד בתרבות האנגלית בכל המגדרים והגילים:  גברים, נשים וילדים. נוסף לכך אני אוהב להשקיע זמן עם בני משפחתי ובקריאה בתחומים אחרים, כמו היסטוריה ופוליטיקה.

מה התוכניות שלך לעתיד?

להתחיל להקים מעבדה. זה מורכב מהמון דברים, וזה גם אתגר שקודם לכן, כפוסט־דוקטורנט, לא התמודדתי  איתו. למשל, מנטורינג – חשוב להתנסות בזה בזמן הפוסט־דוקטורט. לי לא היה די ניסיון בזה, אבל אני לומד תוך כדי תנועה.

מה הדבר  המשמעותי ביותר שלמדת בתקופת הפוסט? החוויה הכי משמעותית?

בזמן הפוסט-דוקטורט שלי התפרצה מגפת הקורונה. זה חייב אותי לנהל איזשהו מצב מורכב, שבו אתה נמצא בין המשפחה, המחקר והקורונה. היה חשוב לי להמשיך להתקדם במחקר למרות ההגבלות; האווירה בפוסט היא תחרותית מאוד.

איזה טיפ/עצה היית נותנת לפוסטדוק.ית מתחיל.ה?

לא להיות בלחץ בנוגע לתוצאות. מניסיוני, בשנה הראשונה זה היה בעיקר גישושים וניסיונות לגבש כיוון מחקר, וזה טבעי. דווקא הפיזור ההתחלתי הזה הוא שמאפשר אפיק מחשבה רחב ובסיס טוב למציאת כיוון חדשני. נוסף לכך: לחפש שיתופי פעולה. הפוסט הוא הזדמנות ממש טובה לביסוס שיתופי פעולה ומינוף הקשרים עם מעבדות אחרות, בעיקר כשאתם נמצאים באוניברסיטאות המובילות בעולם.