מאת חבר סיינס אברוד וממחברי המאמר איתן הרציג, נכתב בשיתוף עמותת מדע גדול, בקטנה

צוות מדענים ממכון גלדסטון שבאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, בשיתוף פעולה עם חברת ביוטק מעמק הסיליקון פיתחו טיפול שמבוסס על הנדסה גנטית של תאי מערכת החיסון, המאפשר להרוג באופן סלקטיבי תאים שנדבקו בנגיף ה HIV. העבודה פורסמה בכתב העת היוקרתי Cell.

הטיפול בנגיף ה-HIV ובמגפת ה-AIDS הם הצלחה גדולה בעולם המדע ב-30 השנים האחרונות. כיום, נשאים רבים של הנגיף מטופלים בכדור אחד ליום ואינם מדבקים [1]. אולם, נגיף ה-HIV, בשונה מנגיפים רבים, אינו מפונה מגוף החולה לאחר הטיפול. הנגיף מחדיר את עצמו לתוך ה-DNA, כך שהוא נמצא בתאי החולה לאורך כל חייו, והוא יתפרץ כשהתרופות לא יהיו בסביבה לעצור אותו. מאגר התאים שנדבקו בנגיף ולא מפונים לעולם נקרא המאגר הרדום (Latent reservoir), והוא המכשול לריפוי המוחלט של החולים.

במהלך העשורים האחרונים, נמצאו ברחבי העולם נשאים של הנגיף, שהפסיקו את הטיפול לאחר שנים, ולמרות זאת מערכת החיסון שלהם הצליחה לשמור את הנגיף תחת בקרה. אחת הסיבות לכך היא שהמאגר הרדום היה קטן במידה כזו שמערכת החיסון יכלה להתמודד איתו.

כיום, ישנן מספר גישות להתמודדות עם המאגר הרדום. במעבדה של פרופ’ וורנר גרין, חוקר HIV במכון גלדסטון שבאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, פועלים לפתח שיטות להוצאת המאגר מהתרדמת שלו, כך שיחזור לפעילות, ובתוך כך יחזור להיות נגיש לחיסול על ידי מערכת החיסון. שיטות להקטנת המאגר כוללות שימוש בנוגדנים מנטרלים או שימוש בתאים הורגים לחיסול התאים המודבקים.

תאי CAR-T הינם תאים שנלקחים ממערכת החיסון של חולה ומהונדסים גנטית במעבדה כדי לבטא חלבון מסוים על גבי מעטפת התא שלהם, למשל חלק מנוגדן. כאשר התאים האלו מוחזרים לגוף החולה הם תוקפים באופן ממוקד תאים אחרים המבטאים את חלבון המטרה שהונדסו כנגדו. כיום, תאי ה CAR-T יכולים להרוג תאים סרטניים והם כבר משמשים כטיפול כנגד סוגים מסוימים של סרטן [2]. הם אמנם מצליחים להרוג ביעילות גם תאים שהודבקו בנגיף ה-HIV, אך ההגנה היא לתקופה מוגבלת. קושי נוסף של השיטה הוא שהן תאים סרטניים והן תאים שמודבקים ב-HIV מנסים לחמוק ממערכת החיסון. לשם כך הם משנים באופן תדיר את החלבונים שמשמשים ״תעודת זהות״ לתא, כלומר, החלבונים שמערכת החיסון מזהה. על מנת להתגבר על השינויים האלה, אנו זקוקים למערכת שתוכל להתאים את עצמה למופעים שונים של התאים שאנו מעוניינים לחסל, וזאת בצורה קלה ובטוחה. 

החוקרים במעבדה, בשיתוף עם חברת ביוטק מעמק הסיליקון, פיתחו מערכת המשלבת שני גורמים שונים במערכת החיסון, אשר יפעלו רק כאשר שניהם נמצאים ביחד. הגורם הראשון הוא נוגדנים אשר יודעים לזהות באופן מדויק תאים שהודבקו בנגיף ה-HIV. הגורם השני הוא תאי CAR-T אשר מזהים רק את הנוגדנים כנגד הנגיפים ולא מזהים שום מטרה אחרת בתאי החולה. כאשר נותנים לחולה את שני החלקים, הנוגדנים יזהו את התאים שמודבקים בנגיף ויצמדו אליהם, ואילו תאי CAR-T יזהו את הנוגדנים. באופן הזה הם יגיעו ישירות אל התא המודבק בנגיף ה-HIV ויהרגו אותו על מנת שהנגיף לא יוכל להמשיך להדביק תאים נוספים. באופן הזה משיגים שני יתרונות מרכזיים: הראשון, המערכת מדויקת להפליא, שכן תאי CAR-T, תאי ההרג, מגיעים ישירות אל התאים המודבקים והורגים רק אותם. השני, ניתן להשתמש באותו תא הרג בצירוף נוגדנים שונים אשר מתאימים לזנים שונים של הנגיף. החוקרים בחרו לקרוא לה convertibleCAR-T, כי היא מודולרית כמו מכונית עם גג נפתח, שניתן לפתוח ולסגור, בדומה לאופן שבו ניתן להוסיף נוגדנים שונים על מנת להפעיל את המערכת. 

נגיף ה-HIV מתחבא בעיקר ברקמות של מערכת החיסון כמו השקדים והטחול. החוקרים בדקו האם המערכת מצליחה להוריד את מספר התאים המודבקים בזנים שונים של הנגיף בתאים אנושיים שמקורם בשקדים ובטחול, כמדד ליכולתה לחסל את הנגיף ״בסביבתו הטבעית״. בניסויים רבים שנערכו בתאים אלו הצליחו החוקרים להוכיח שהמערכת אכן הורגת באופן ספציפי את התאים המודבקים, והיא אינה הורגת תאים שלא מודבקים בנגיף. כמו כן, כפי שחזו, היא פעילה רק כאשר שני החלקים נמצאים. בנוסף, כאשר החוקרים בדקו את המערכת על דם שנלקח מנשאי HIV הם הצליחו להוריד את מאגר התאים המודבקים ב-50% בטיפול קצר של יומיים בלבד.

ממצא מבטיח נוסף הוא היכולת של המערכת לפעול באותו זמן להרג הן של תאים מודבקים בנגיף ה-HIV והן נגד תאים סרטניים. בעתיד ניתן יהיה לטפל בעזרת התאים האלו בשתי מחלות באותו חולה על ידי הזרקה של קוקטיל הנוגדנים הספציפי נגד שתי המחלות [3].

כעת נערכים ניסויים נוספים בבעלי-חיים, על מנת להביא את המערכת לשימוש בבני אדם לטיפול בחולי סרטן ובנשאי HIV. בעתיד, החוקרים מקווים שטיפול בחולים אלו יהיה מורכב מטיפול חד פעמי משולב של תאי ה- CAR-T ושל נוגדנים המתאימים לסוג הסרטן או הנגיף. למרות התוצאות המבטיחות, המראות שיפור לעומת השיטות הקיימות כיום, ידרשו עוד שנים ארוכות עד שטיפול זה יאושר כטיפול בחולים.

****

מי אתה איתן?

איתן הרציג, בעל תארים ראשון שני ושלישי מאוניברסיטת תל אביב. את עבודת הדוקטורט עשיתי בפקולטה לרפואה במחלקה לביולוגיה תאית והתפתחותית תחת הנחייתו של פרופסור אמנון חיזי. במהלך הדוקטורט חקרתי חלבונים שונים המשמשים וירוסים כדוגמת HIV, להדבקה ושכפול בתאים. לפוסט דוקטורט המשכתי במכון גלדסטון באוניברסיטת UCSF בסן-פרנסיסקו,  תחת הנחייתו של פרופסור וורנר גרין. שם אני ממשיך כעת כמדען-חוקר לאפיין וירוסים שונים ובעיקר HIV, את יחסי הגומלין שלהם עם תאי מערכת החיסון, ודרכים לנצל את יחסי הגומלין כדי למצוא פתרונות מתקדמים לריפוי נשאים של הווירוסים השונים.

כשאתה לא עוסק במדע, מה אתה עושה?

 בזמן המועט שאני לא מבלה במעבדה, אני משחק כדורסל בקבוצה באוניברסיטה, ומנסה להכיר עם אשתי כמה שיותר מסעדות באזור עמק הסיליקון.

 איך אתה מתאר את המעבר מדוקטורט בישראל לפוסט-דוקטורט בחו”ל?

 השנוי הגדול בעיני הוא סדר הגודל של הפרויקטים שניתן לעבוד עליהם בארה״ב לעומת המצב בישראל. למרות שלאורך כל שנות הדוקטורט שלי יצרתי שיתופי פעולה, התחושה היא שמקבלים פה יותר בברכה שיתופי פעולה. בנוסף, מצב תעשיית הביוטק באזור שלי הוא כזה שניתן בקלות ליצר שיתופי פעולה בין האקדמיה לתעשייה וליהנות משני העולמות.

 מה משך אותך לפרויקט הנוכחי?

 האפשרות לשלב מדע בסיסי באקדמיה עם טכנולוגיות מתקדמות בתעשייה, כך שניתן לקדם רעיון מדעי בסיסי להשפעה על חיי חולים. בפרויקט הנוכחי הצלחנו להתאים טכנולוגיה פורצת דרך בתחום הטיפול בסרטן (CAR-T), לטיפול מוצלח בחיסול תאים מודבקים בנגיף הHIV.

 איך סיינס אברוד משתלב בעשייה בתקופה זו?

 דרך מפגשים של חוקרים ישראליים באוניברסיטה ומפגשים עם חברי ועדות חיפוש של האוניברסיטאות בארץ, נוצר בסיס ידע שעוזר לנווט את תקופת הפוסט לתקופה יעילה. בנוסף, האפשרות להיפגש עם עמיתים מהאזור (במפגשי סיינס אברוד) או מרחבי העולם (דרך קבוצת הפייסבוק) ולדבר בעברית על הקשיים וההצלחות, עוזרת לשפר את תקופת הפוסט. 

איתן הרציג הוא בעל תואר ד״ר לוירולוגיה מאוניברסיטת תל אביב, כיום מדען-חוקר באוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו המשתמש בשיטות של תרפיה תאית וגנטית לטיפול בנגיף הHIV.

עמותת “מדע גדול, בקטנה” הוקמה במטרה לבנות גשר בין הקהילה המדעית ועולם המדע אל הציבור הרחב. העמותה מנגישה מדע באופן מקצועי, אמין ואובייקטיבי. מנהלי העמותה ומתנדביה הכותבים במסגרת הפעילות בעמותה, הם כולם מדענים פעילים או חובבים, ובעלי תארים מתקדמים מאוניברסיטאות מובילות. לכל כותבי העמותה יש ניסיון עשיר בהנגשת מדע, בכתב וגם בעל פה, וכל הכתבות נתונות לביקורת מדעית הכוללת ביקורת עמיתים של מומחי התחום הפעילים בעמותה. כולם, פועלים בהתנדבות מלאה ומתוך רצון ותשוקה אמיתית להנגשת מדע בעבור כל אחת ואחד שמתעניינים בדברים המרתקים שמתרחשים בסביבה של כולנו.

מקורות וקריאה נוספת:

1. נשאי HIV הנוטלים תרופות באופן קבוע, אינם מדבקים
2. גיוס תאי T למלחמה בסרטן באמצעות טיפול CAR-T
3. המאמר המקורי של ד”ר איתן הרציג
4. סקירה באנגלית על המחקר המיועדת לקהל הרחב באתר האוניברסיטה