טעות בזיהוי: מה קורה כשמערכת החיסון מזהה כאויב גורם שאינו מזיק?

מאת חברות סיינס אברוד מיכל שרברק-שקד וד”ר נורית עזוז (ממחברי המאמר) נכתב בשיתוף מדע גדול, בקטנה

דלקת ושט אאוזינופילית היא מחלה כרונית שמאופיינת בקשיים בבליעה, בבחילות ובהקאות חוזרות, בכאבי בטן ועוד. מחקר בהובלת ד״ר נורית עזוז ומארק רות’נברג גילה שהמחלה נגרמת בגלל פירוק חלבונים מוגבר שגורם לגיוס של מערכת החיסון לרקמה, בייחוד גיוס של סוג של תאי דם לבנים הנקראים אאוזינופילים. החוקרים אף הציעו תרופה אפשרית למחלה שנמצאה יעילה במחקרים ראשוניים בתרביות תאים.

מערכת החיסון שלנו היא זו המגנה עלינו יום-יום מפני מחוללי מחלות כמו חיידקים, נגיפים וטפילים. אם אנחנו נדבקים, חלילה, היא נלחמת בשבילנו בגורמים הזרים שפלשו לנו לגוף ומאפשרת לנו להבריא. המלחמה הזו נעשית בעיקר על-ידי תאים מיוחדים המצויים בדם: תאי הדם הלבנים. תאי הדם הלבנים מזהים את הגופים הזרים שפלשו אל הגוף שלנו, תוקפים אותם ומשמידים אותם. אבל מה קורה כשהגוף שלנו מחליט להילחם באבקנים של פרחים, בחלקיקי בוטנים או בדברים אחרים שנמצאים במזון, באוויר ובתרופות – אשר אינם מסוכנים כלל?

מצב זה נקרא אלרגיה. במרבית המחלות האלרגיות מעורבים האאוזינופילים, סוג של תאי דם לבנים, שאמורים להגן עלינו מפני טפילים, למשל תולעים. האאוזינופילים נמצאים בדרך כלל בריכוז נמוך מאוד בדם שלנו, והם מהווים בין אחוז אחד לארבעה אחוזים מכלל תאי מערכת החיסון. הם מועברים בדם ומתרכזים במיוחד ברקמות הבאות במגע עם הסביבה החיצונית כמו העור, מערכת הנשימה, העיכול ודרכי השתן התחתונות, שם קיים סיכון גבוה יותר לחשיפה לגורם זר. במקרה של חשיפה לגורם זר, האאוזינופילים מתרבים וריכוזם בדם עולה, והם מגויסים לפעולה ברקמה במטרה לשחרר מולקולות רעילות שתפקידן להשמיד את הגורם הזר. במקרה של זיהוי לא נכון או של פעילות יתר, המולקולות יכולות לגרום לנזק לרקמה עצמה.

דוגמה קיצונית לכך הינה דלקת ושט אאוזינופילית, מחלה כרונית המתאפיינת במספר רב של אאוזינופילים בוושט. לחולים יש בדרך כלל קושי באכילה, קושי בגדילה, בחילה והקאה חוזרת, כאב בטן ו\או כאב בבית החזה, כך שהמחלה משפיעה באופן משמעותי על איכות החיים. כיום יש בארה”ב כ-150,000 חולים, כאשר רובם ילדים. אין תרופה שמאושרת על ידי ה-FDA לטיפול בדלקת ושט אאוזינופילית. מערך הטיפול במחלה כולל לרוב הימנעות מאלרגנים בדיאטה, טיפולים מערכתיים נוגדי דלקת (סטרואידים) ובהרחבות מכניות של הוושט. יש צורך עז בהבנה טובה יותר של המנגנונים המעורבים בהתפתחות המחלה ובפיתוח טיפולים ממוקדים כנגדה.

לאחרונה, צוות חוקרים מבית החולים לילדים בסינסינטי, בראשם ד”ר נורית עזוז וד”ר מארק רות’נברג, גילו מנגנון חדש המסביר את התפתחות המחלה במחקר שתוצאותיו פורסמו בעיתון היוקרתי Science Translational Medicine. במחקר, שכלל דגימות רקמה מחולי דלקת ושט אאוזינופילית, נמצא כי לעומת קבוצת ביקורת של נבדקים בריאים, בקבוצת החולים יש ביטוי מופחת של חלבון הידוע כמעכב של מפרקי חלבונים (פפטידזות).

פפטידזות הם חלבונים הנמצאים באופן טבעי בתאים שלנו ותפקידם הוא לפרק חלבונים כדי למחזר אותם וכדי לבקר את פעילותם הנורמלית. במטרה למנוע מצב של פירוק יתר של חלבונים, היכול לגרום לנזק בלתי הפיך לתאים ולרקמה, חלבונים נוספים, שנקראים מעכבי פפטידזות, נמצאים גם הם בתאים על מנת לבקר את פעילות הפפטידזות ולשמור על איזון.
על מנת לחקור את ההשפעה של החוסר במעכב הפפטידזות הספציפי הזה, החוקרים השתיקו את הגן הזה בתרבית תאי ושט שגודלה במעבדה, ובחנו את מאפייני התאים במספר רב של שיטות. החוקרים שמחו לגלות שהשערתם אוששה ושהתאים הראו מאפיינים דומים מאוד לאלו שנצפים במהלך המחלה. כלומר, הגן הזה חשוב לפעילות התקינה של רקמת הושט. חוסר של אותו מעכב פפטידזות מהווה מעין “התרת רסן” של פעילות הפפטידזות. כתוצאה מכך, יש פירוק מוגבר של חלבונים בעלי תפקידי מפתח בהגנה על רקמות הושט, ולפיכך ישנה הפעלה של מנגנונים מולקולריים המובילים לגיוס של אאוזינופילים לרקמה. גיוס זה מוביל, בסופו של דבר, להתפתחות דלקת ולהופעת המחלה. תגלית זו כיוונה את החוקרים לשימוש בתרופה מעכבת פפטידאזות אשר קיימת בשוק לטיפול במחלות אחרות, במטרה להחליף את פעילות הגן החסר. באופן מעודד ומעורר התפעלות, הטיפול בתרופה הראה דיכוי של תסמיני המחלה בתאים במעבדה. בהמשך, יהיה חשוב לבדוק את השפעת התרופה על חולים.

בזכות מחקר זה אנו זוכים להבנה טובה יותר של מנגנון המחלה, לכיוונים מבטיחים עבור פיתוח תרופות ממוקדות כנגדה, ולהבנה טובה יותר של תופעת האלרגיה.


האם יש לך קו מנחה בגישה שלך למחקר, לפתרון שאלות מדעיות? 

המחקר שלי מונע על ידי העלאת היפותזות; אני קוראת המון ספרות מדעית כדי להתעדכן בתגליות חדשות וזה נותן לי קו מנחה להעלאת השערות חדשות. למעשה, כשאני קוראת מאמרים מדעיים, אני שואלת האם הממצאים יכולים להיות רלוונטים גם למחקר שלי, ואז אני חושבת על איזה ניסויים עליי להציע כדי לאשר או להפריך את אותה ההשערה. כמובן שכל ממצא חדש במהלך המחקר שלי פותח עוד הרבה דלתות – כלומר השערות וכיווני מחקר חדשים.

איך את מתארת את המעבר מדוקטורט בישראל לפוסט-דוקטורט בחו”ל?

ההסתגלות לא היתה קלה מהרבה בחינות, לעבור לפוסט בחו”ל זה ממש כמו להתחיל את החיים מחדש, צריך שוב לעשות רשיון נהיגה, לפתוח חשבון בנק, להוציא תעודות חדשות וההרגשה מאוד אנונימית. מלבד זאת יש כל כך הרבה החלטות קריטיות כמו להחליט איפה לגור ולאיזה בית ספר לשלוח את הילדים והרבה מההחלטות האלו נעשות עוד בישראל בשלט רחוק ויש הרגשה של חוסר ודאות. אחרי שהגענו, כל אחד מבני המשפחה היה צריך למצוא את מקומו החדש ולבסס את מעמדו בסינסינטי (חברתית ומקצועית). אני חושבת שאני האחרונה שהסתגלתי לסינסינטי מבני המשפחה ויחד עם זה שההסתגלות שלי היתה קשה יותר, חיזקה אותי העובדה ששאר בני המשפחה כבר מצאו את מקומם.

העבודה במעבדה בחו”ל מאוד שונה מהעבודה במעבדה בישראל. מחקר של פוסט הוא הרבה יותר עצמאי ממחקר של דוקטורט. גם מחקר במקום מבוסס בחו”ל שונה מאוד ממחקר בארץ. המעבדות גדולות יותר וצוות החוקרים במעבדה גדול. צריך גם להתרגל למנטאליות האמריקאית (בסינסינטי רוב החוקרים הם אמריקאים ומיעוט החוקרים הגיעו ממקומות שונים בעולם, כך שהאופי הכללי מוכתב בעיקר על ידי מוסכמות אמריקאיות). בסינסינטי ישנם הרבה שיתופי פעולה בין רופאים לחוקרים ובבית החולים יש לחוקרים גישה לבנק של דוגמאות מרקמות של חולים. דבר זה מאפשר לחוקרים לבצע מחקר תרגומי- מחקר שנועד לקדם את המחקר הבסיסי לעבר מחקר קליני.

מה משך אותך למעבדה\פרוייקט הנוכחי?

כשהחלטתי לעשות מחקר פוסט דוקטורט בחו”ל, הלכתי להתראיין בכמה מקומות והיה לי חשוב לבחור מעבדה רבת הישגים שעוסקת במחקרים פורצי דרך. חשוב גם לבחור מעבדה בעלת תקציבים גדולים כי מחקרים עולים הרבה כסף… המחקר במעבדה שלי ריתק אותי והגעתי מלאת מוטיבציה לתחילת הפוסט.

למרות זאת, התחלת העבודה היתה לא קלה כי הייתי צריכה להחליט מה הן שאלות המחקר שאני רוצה להתמקד בהן ואיך אני ממלאת את יום העבודה שלי- כלומר להחליט על אסטרטגיה בה אוכל למצוא תשובות לשאלות המחקר שלי ולהגיע להישגים הטובים ביותר בתקופה של הפוסט. אלו החלטות די גורליות בזמן הפוסט וקריטיות להמשך הקריירה.  את הפרוייקט התחלתי אחרי קריאה ארוכה של מאמרים מדעיים כאשר הבנתי היכן קיים פער בהבנה שלנו והצורך בתשובה. כלומר, שאלתי שאלות מדעיות חשובות שלא מצאתי להן תשובות בספרות המדעית. הצבתי לעצמי מטרות ותכננתי תוכנית עבודה, למחר, לשבוע הקרוב ולשנה הקרובה. התוכנית כללה את כל הניסויים שאעשה. בנוסף, בניתי לעצמי לוח זמנים. כמובן שבזמן המחקר לא הכל הולך לפי התוכנית, אבל ניסיתי כל הזמן לעמוד בלוחות הזמנים שהצבתי. צריך הרבה משמעת עצמית בזמן הפוסט היות והעבודה כל כך עצמאית ולכן כל הזמן הצבתי לעצמי מטרות והייתי הבוסית של עצמי.

כשאת לא עוסקת במדע, מה את עושה?

את מרבית הזמן הפנוי אני מעבירה עם המשפחה. היות ובעלי עובד במשרה  בכירה בהייטק ויש לנו שני ילדים קטנים, הרבה מהזמן הפנוי מוקדש למשפחה. סינסינטי היא עיר יפה ומלאת אטרקציות ובמרחקים קצרים מהעיר ישנן שמורות טבע מרהיבות ביופיין. אנחנו יוצאים להרבה טיולים בסופי שבוע ומשתדלים להספיק לטייל בכמה שיותר מקומות.

ואיך סיינסאברוד משתלב בעשייה שלך בתקופה זו?

אני מתפקדת כרכזת של סיינס אברוד בסינסינטי. זה נותן הרגשת שייכות לחוקרים הישראלים בחו”ל, מלכד אותם סביב נושאים משותפים ומספק מעין רשת תמיכה. אנחנו מארגנים אירועים מדעיים וחברתיים לחוקרים ולמשפחותיהם. אני זוכרת כמה היה קשה המעבר לסינסינטי והתקופה של תחילת הפוסט אני גם זוכרת כמה עזרה לי התמיכה של הישראלים הותיקים יותר בסינסינטי. לכן, גם אני מנסה לעזור ולתמוך כמה שאפשר בחוקרים והרופאים החדשים. יש לנו “קיבוץ” קטן של ישראלים בסינסינטי שבו אנחנו חיים בקהילתיות. אני מצאתי הרבה חברים חדשים בסינסינטי ואני נהנית מחיים בקיבוץ.


עמותת “מדע גדול, בקטנה” הוקמה במטרה לבנות גשר בין הקהילה המדעית ועולם המדע אל הציבור הרחב. העמותה מנגישה מדע באופן מקצועי, אמין ואובייקטיבי. מנהלי העמותה ומתנדביה הכותבים במסגרת הפעילות בעמותה, הם כולם מדענים פעילים או חובבים, ובעלי תארים מתקדמים מאוניברסיטאות מובילות. לכל כותבי העמותה יש ניסיון עשיר בהנגשת מדע, בכתב וגם בעל פה, וכל הכתבות נתונות לביקורת מדעית הכוללת ביקורת עמיתים של מומחי התחום הפעילים בעמותה. כולם, פועלים בהתנדבות מלאה ומתוך רצון ותשוקה אמיתית להנגשת מדע בעבור כל אחת ואחד שמתעניינים בדברים המרתקים שמתרחשים בסביבה של כולנו.


הטקסט נכתב ע”י מיכל שרברק-שקד , דוקטורנטית במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, מכון ויצמן, חוקרת מנגנוני בקרה שמשתבשים בסרטן בשיתוף עמותת מדע גדול, בקטנה.

ד”ר נורית עזוז Nurit Pereg, חוקרת בבית החולים לילדים בסינסינטי (ארה”ב). ד”ר עזוז למדה במסלול הישיר לדוקטורט באוניברסיטת תל-אביב תחת הנחייתה של פרופ’ רונית שגיא-אייזנברג, שם התמקדה בחקר תאי פיטום (mast cells), גם הם תאים של מערכת החיסון אשר מעורבים במחלות אלרגיות. משם המשיכה להשתלמות בתר-דוקטורט בבית החולים לילדים בסינסינטי אצל ד”ר מארק רות’נברג, ראש המחלקה לאלרגיה ואימונולוגיה.

הקישור למאמר:

Azouz, N.P., Ynga-Durand, M.A., Caldwell, J.M., Jain, A., Rochman, M., Fischesser, D.M., Ray, L.M., Bedard, M.C., Mingler, M.K., Forney, C. and Eilerman, M., 2018. The antiprotease SPINK7 serves as an inhibitory checkpoint for esophageal epithelial inflammatory responses. Science translational medicine, 10(444), p.eaap9736.

כתבות דומות

תחרות חדשנות למלחמה באנטישמיות // ד”ר רועי צזנה

השנה היא שנת 2024. בערים המתקדמות בעולם אפשר למצוא מכוניות אוטונומיות על...

ראיון עם מדען חוזר, עם ד”ר אהרון (רוני) אזגורי

משרה נוכחית – מרצה בכיר במחלקה להנדסה כימית וביוטכנולוגיה באוניברסיטת אריאל. באילו...

מסר ליום האשה מיו”ר הארגון, פרופ’ רבקה כרמי

לכל מדעניות רשת סיינס אברוד באשר הינכן, שלום וברכה. יום האשה השנה...

ראיון עם מדענית חוזרת, עם ד”ר מיכל ארד

משרה נוכחית – VP Academia and Science, Awz Ventures באילו תחומים עסקו...

אירוע הפתיחה של Synergy Innovate של את”א יוצא לדרך!

האם תהיתם איך חדשנות ברפואה באה לידי ביטוי במלחמת חרבות ברזל? איך...

התפרסם הקול הקורא השני לתוכנית לתמיכה בהעסקת חוקרים מצטיינים במעמד חוקר בשיתוף עם המרכז לקליטה במדע במשרד העלייה והקליטה

***שימו לב, מועד ההגשה נדחה ל 12.5.24*** הוועדה לתכנון ותקצוב של המועצה...

הכירו את מרכז הסרטן המשולב הטכניוני – ראיון עם מנהל המרכז (שמגייס!)

שלום פרופ’ אמיר אורין, ראש מרכז הסרטן המשולב הטכניוני ספר על המרכז: מרכז...

יש לך דוקטורט, או עד שנה לסיומו? זה הזמן להוביל את השינוי

נפתחה ההרשמה להגשת מועמדות למחזור י”ד של תוכנית ממשק – ממדע למדיניות, מבית...

התפרסם קול קורא למתן מלגות למדענים חוזרים ע”ש יצחק שמיר למשתלמים במחקר לשנת 2024

משרד החדשנות, המדע והטכנולוגיה (להלן – המשרד) מפרסם בזאת קול קורא לקבלת...